近视形成的根本原因
——生长因子在近视发生发展的作用
随着科学研究的快速发展，与近视有关的“调节学说”被推翻，“调节学说”认为，近视是由于“看近”过多引起过度的调节导致调节痉挛，长时间会造成真性近视。但经研究发现，如果把控制调节的神经切断，看近仍能造成近视，因此调节学说到现在已基本被否定了。
经过研究发现，视网膜上的后离焦与近视眼的进展有着一定联系，从而发展成“离焦学说”，“离焦学说”认为，形成近视的根本原因是因为物体的像落在视网膜后形成后离焦现象，其刺激使视网膜产生与促进眼轴生长有关的生长因子来调控眼轴的生长，从而形成近视。调节滞后、近视过矫和近距离用眼都可造成后离焦，从而刺激视网膜产生与其相关的生长因子，导致眼轴加长，发生近视。
生长因子在近视形成及发展中起着重要作用，经研究发现，与眼球发育密切相关的主要因子有以下基本6种：
（1）转化生长因子（TGF）（2）成纤维细胞生长因子（FGF）
（3）表皮生长因子（EGF）（4）肝细胞生长因子（HGF）
（5）胰岛素样生长因子（IGF）（6）神经生长因子（NGF）
TGFα能够刺激神经细胞在受损的成人大脑中增值
1.转化生长因子（TGF）※近视形成及发展主要与TGFβ相关TGFβ1分布在眼球壁
TGFβTGFβ2即巩膜、脉络膜、
TGFβ3视网膜
分布情况：巩膜：TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3
脉络膜：TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3
视网膜：双极细胞：TGFβ1、TGFβ3※
无长突细胞：TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3
神经节细胞：TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3
TGFβ是一个多功能的细胞活素类物质，在组织再生、细胞分化、胚胎发育、免疫反应中均起重要作用。经研究发现，在近视发生过程中TGFβ具有调节巩膜细胞的收缩的功能，TGFβ通过改变巩膜细胞的表型，使巩膜产生较强的收缩性。降低TGFβ的表达，导致巩膜细胞外基质发生改变，巩膜重塑，发生近视。TGFβ能影响细胞外基质中胶原、蛋白多糖、金属基质蛋白酶（MMPs）的合成。TGFβ是刺激Ⅰ、Ⅲ型胶原基因转录的主要细胞因子，其中TGFβ1能够经Smad7蛋白信号通路抑制金属基质蛋白酶（MMPs）的表达，使得MMPs（金属基质蛋白酶）与TIMPs（金属蛋白酶抑制剂）之间的平衡打破，MMPs是一类高度保守的钙或锌依赖性肽链内切酶，与中性pH条件下降解细胞外纤维性和非纤维性胶原，可降解基底膜和细胞外基质的大多数蛋白质。如果降低TGFβ的表达，使得MMPs（金属基质蛋白酶）合成增多，就会使其对细胞外基质降解增加，而使得细胞外基质的胶原、蛋白多糖减少，从而使巩膜变薄，巩膜易增长，最终导致近视的发生。
实际上，TGFβ是一种抑制巩膜异常生长的因子，TGFβ减少，细胞外基质中的胶原、蛋白多糖减少，金属基质蛋白酶增多，巩膜变薄、增长，眼轴增长，近视发生。
2.成纤维细胞生长因子（FGF）：可分为23种，其中最主要的有2种
FGF1：酸性成纤维细胞生长因子
FGF2：碱性成纤维细胞生长因子
FGF1和FGF2均可以促进内皮细胞增值，组织损伤修复。FGF2是一种促有丝分裂的生长因子，位于基底膜和血管的内皮下细胞外基质，在视网膜、脉络膜内皮细胞和巩膜中均可检测到FGF2在蛋白和mRNA水平的表达。在近视发生过程中，对脉络膜和视网膜的基因表达分析后得出透镜诱导导致眼球增长时，脉络膜和视网膜中FGF表达水平也发生改变，表明FGF可能在视网膜、脉络膜和巩膜间的级联反应中发挥作用。
实际上，FGF2和TGFβ在调节眼球生长过程中起着相反的作用（FGF2促进近视的发生，而TGFβ抑制FGF2的表达），共同调节眼球的增长。FGF2与TGFβ之间平衡紊乱是导致近视发生的因素之一。
3.表皮生长因子（EGF）
表皮生长因子是一种低分子多肽，含有53个氨基酸残基和3个分子内二硫键，在调控细胞生长、增殖和分化中起重要作用。当不同剂量的卡巴胆碱作用巩膜成纤维细胞后发现EGFR（EGF受体）表达上调，说明EGF参与巩膜成纤维细胞的增殖、分化，进而影响到巩膜的重塑性。EGF在视网膜和巩膜都表达，表明EGF可能既在视网膜—巩膜的信号通路中起作用又直接参与巩膜的重塑。
4.胰岛素样生长因子（IGF）
胰岛素样生长因子是与胰岛素序列高度相似性的多肽，IGF家族由两个细胞表面受体（IGF1R和IGF2R）、两个配体（IGF1和IGF2）和6个高度亲和的结合蛋白组成。IGF通过刺激有丝分裂，诱导细胞的增殖、分化来促进生长发育、物质代谢。IGF2能影响近视发生过程中巩膜过度生长时细胞增殖、分化、迁移。研究人员认为IGF1可能与RPE（视网膜色素上皮细胞）等细胞结合后能调节STAT3（信号传导及转录激活因子）蛋白的表达，通过STAT3信号传导通路发挥转录调控作用，调节其下游的某些特定靶基因表达作用于巩膜，促进后极部巩膜细胞的增生与分化，及巩膜细胞外基质的重塑导致眼轴延长，近视发生。在一定浓度范围内的IGF1可以使DNA合成量增加促进巩膜成纤维细胞的增殖及胶原蛋白的合成，实际上一定浓度的IGF1是保证眼球正常发育的必要条件，但过多过少都会导致巩膜的异常改变。
5.神经生长因子（NGF）
神经生长因子是神经营养因子家族中的一种，对神经细胞的存活、生长、分化及其功能的发挥具有重要作用。NGF通过结合神经元表面两类受体（跨膜酪氨酸激酶受体TrkA和低亲和力神经营养因子受体p75NTR）而起作用。TrkA能转换NGF存活和分化信号，是NGF的功能性受体。P75NTR是肿瘤坏死因子受体超家族成员，NGF与p75NTR结合后能产生细胞毒效应。视觉剥夺可下调NGF与TrkA基因的转录水平，进而导致NGF与TrkA的蛋白合成减少，而NGF与TrkAmRNA和蛋白质表达的时间分布及动态变化与形觉剥夺型近视屈光度、眼轴长度变化一致，说明NGF与TrkA在形觉剥夺型近视发生发展中有重要作用。另外，形觉剥夺还可使p75NTR蛋白与mRNA水平表达上调，表明形觉剥夺与视网膜神经细胞凋亡有关。
实际上，在形觉剥夺性近视中，NGF起着重要作用。
6.肝细胞生长因子（HGF）
肝细胞生长因子是一种具有多种生物活性的细胞因子，HGF以无活性的单链多肽形式被间充质细胞分泌到上皮细胞和上皮下细胞之间，丝氨酸蛋白酶把它分解成α和β链，二硫键连接α和β链形成有活性的异二聚体分子，能促进细胞的分裂、分化和迁移。HGF也可通过与受体c-Met结合后激活酪氨酸激酶调节细胞生长、细胞活力和形态形成。HGF能够促进角膜上皮细胞和内皮细胞、晶状体上皮细胞的增生，对眼组织的生理平衡、损伤修复和相关疾病有重要关系。EGF受体通过诱导HGF受体c-Met外功能区脱落调节HGF/c-Met的表达，HGF/c-Met又反作用EGF受体共同增强下游信号转导调节视网膜色素上皮细胞的迁移、增殖和损伤修复。经过研究证实，视网膜色素上皮细胞中金属基质蛋白酶—2（MMP-2）的表达与HGF表达成正相关，近视相关因子HGF、MMP-2都在视网膜色素上皮细胞中的表达增加，且HGF的增加更明显，由此推断HGF增加可能促使MMP-2的增加，MMP-2进一步促进近视的发展。
总结：生长因子在细胞的生长、增殖、分化及信号转导中发挥重要作用，近视的发生发展是一个多因素共同参与调节的病理过程，生长因子与视网膜、脉络膜及巩膜之间的相互关系及生长因子间的相互作用与近视的发生发展密不可分。
因此，研究生长因子与近视的关系对揭开近视的发病机制至关重要。尽管国内外对生长因子参与近视的发生过程中有了较多的认识，但生长因子是如何参与近视的发生发展，仍有许多未解之谜。生长因子通过何种调节机制影响近视的发展将是今后研究的重点。
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